Boquerizu - Asturias

NUEVAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CELÍACA EN LOS ALBORES DEL SIGLO XXI

Por el investigador DR. D. JORGE RAÚL MUJICO FERNÁNDEZ
De Leids Universitair Medisch Centrum en LEIDEN- HOLANDA.

Transcribo literalmente de una conferencia

INTRODUCCIÓN
La ENFERMEDAD CELÍACA(EC) o intolerancia al GLUTEN es una enteropatía crónica de base autoinmune, que afecta a individuos (tanto niños como adultos) genéticamente predispuestos, los cuáles rechazan la ingesta de gluten presente en le trigo, la cebada y el centeno ( la relación con la avena está actualmente en discusión). En un celíaco, la ingesta de gluten provoca una lesión severa de la mucosa intestinal, que se caracteriza histológicamente por una hiperplasia de criptas con atrofia total o subtotal de las vellosidades intestinales. Como consecuencia de ese daño, los nutrientes no son absorbidos, lo que provoca anemia, desnutrición, diarrea, dolor de huesos, fatiga y retraso del crecimiento. La eliminación del gluten de la dieta permite la recuperación de la mucosa intestinal y, por lo tanto, la recuperación clínica completa.
La enfermedad es de carácter permanente y el intestino se ve dañado inevitablemente cada vez que se consume gluten, al margen de si manifiesta síntomas o no. En la actualidad el único tratamiento posible consiste en eliminar el gluten de la dieta y , por lo tanto, los cereales que lo contienen( trigo,cebada,centeno) y los productos elaborados a partir de ellos. Cuando se elimina el gluten de la dieta, la persona alcanza un buen estado nutritivo en un periodo de varias semanas o meses, desapareciendo la sintomatología característica de la enfermedad la “crisis celíaca”.
La dieta “sin-gluten” debe seguirse estrictamente durante toda la vida. En el caso de no guardar la dieta, una ausencia de síntomas no significa una ausencia de lesiones en la mucosa intestinal. De aquí se deduce la importancia que tiene asegurar que los productos que consumen los enfermos celíacos están totalmente libres de gluten, sin trazas. El seguimiento de este tratamiento es de vital importancia, puesto que si continua con la ingesta de gluten se puede desembocar en la llamada “crisis celíaca”.
MECANISMO DE ACTUACIÓN DE LA ENFERMEDAD CELÍACA
En los enfermos celíacos, la capacidad proteolítica del intestino delgado se encuentra menguada y las proteínas del gluten no se digieren por completo, dando lugar el péptido resistente 33-mer, que contiene varios epítopos tóxicos con capacidad inmunoestimulante. El 33-mer atraviesa el epítelio intestinal y la lámina propia a través de determinadas rutas transcelulares y/o paracelulares reguladas por los niveles de ZONULINA(proteína que favorece de manera transitoria la permeabilidad de los tejidos epiteliales). La transglutaminasa tisular (TGt),expresada principalmente en las células mesenquimales de la región subepitelial de la mucosa intestinal, desamida los residuos de glutamina de los epítopos tóxicos y los convierte en ácido glutámico . Aunque se desconoce la importancia de esta transamidación en la patógena de la (EC), se sabe que esta reacción induce la formación de autoanticuerpos .
Los linfocitos T CD4+ de la lámina propia reconocen predominantemente los péptidos desanidados, presentados por los receptores HLA-DQ2/8, localizados en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APCs). De esta forma, los linfocitos T son activados y la secreción de diversas citoquinas ( como, por ejemplo, el interferón gamma o IFNy) acaba provocando la lesión del epitelio intestinal, caracterizada por una hiperplasia de las criptas y una atrofia vellositaria (8,9). La interleuquina 15 o IL-15 es el principal mediador de la respuesta inmune innata en la EC; un péptido derivado de la alfa-gliadina provoca, mediante una ruta que implica a la IL-15, la expresión de las moléculas epiteliales del intestino. Los linfocitos T, infiltrados a través del epitelio intestinal, reaccionan con MIC a través de sus receptores NKG2d, provocando una respuesta citotóxica.
APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS DE LA ENFERMEDAD CELÍACA (EC ).
1.Uso de enzimas proteolíticas
Digestión de péptidos tóxicos derivados de gliadinas mediante el tratamiento con propil endopeptidasas (PEP).
Recientemente se han publicado las secuencias de varios epítopos tóxicos con capacidad inmunoestimulante (entre ellos, el 33_mer) presentes en las fracciones (alfa –y) de las gliadinas. Estos epitopos tienen péptidos homólogos en todos los cereales considerados tóxicos y la mayoría de ellos presentan resistencia a la acción de las enzimas gástricas (tanto enzimas pancreáticas como enzimas del intestino delgado).
La adición de dipeptidasas específicas de prolina (dipeptidil peptidasas o DPP; dipeptidil carboxipeptidasas o DCP y de propil endopeptidasas (PEP) incrementan significativamente la hidrólisis de los péptidos tóxicos resistentes y su consiguiente pérdida de inmunogenicidad (10-13).Estas enzimas degradan totalmente los péptidos tóxicos o generan péptidos de menor tamaño que pueden ser hidrolizados por las enzimas del intestino delgado de los enfermos celíacos y eliminar la respuesta inflamatoria derivada de la ingesta de gluten, siempre y cuando se formulen de tal modo que resistan el tránsito por el estómago y sean liberadas en el intestino delgado.

Detoxificación de harinas de trigo mediante procesos fermentativos con lactobacilos de elevada capacidad proteolitica.
En la Universidad de Bari(Italia) se ha elaborado la primera masa panificable a base de harina de trigo cuyo contenido en péptidos inmunoestimulantes han sido reducido durante el proceso fermentativo gracias a la actuación de las proteinasas de determinados lactobacilos. Las características organolépticas de este pan eran aceptables y fue bien tolerado por la mayoría de los pacientes celíacos utilizados en el test in vivo, los cuales no mostraron alteración de la permeabilidad intestinal tras su ingesta.

2. Bloqueo de los receptores de la zonulina.
La zonulina es una proteína cuya función es la de favorecer de manera transitoria la permeabilidad de tejidos epiteliales tales como el intestinal o la barrera hematoencefálica. El hecho de que el aumento de permeabilidad del epitelio intestinal sea una de las características del desarrollo de la atrofia intestinal y que los niveles de zonulina está íntimamente relacionada con el desarrollo de la enfermedad. Alba therapeutics, en colaboración con el Dr. Alessio Fasano (Universidad Maryland School of Medicine, Baltimore,USA) ha desarrollado un medicamento oral antagonista del receptor de la zonulina para el tratamiento de la celiaquía; el AT-1001 . Este inhibidor de la zonulina entró en fase clínica II en septiembre de 2007.

3. Inhibición de la TGt (transglutaminasa tisular)
La desamidación causada por la TGt es esencial para el reconocimiento de los péptidos de gliadinas por los receptores HLA-DQ2/8 existentes en las APCs y, por lo tanto, es imprescindible para inducir una respuesta de los linfocitos T CD4+ en los enfermos celíacos.
La TGt es una buena diana para el tratamiento terapéutico de la enfermedad celíaca (EC). El desarrollo de fármacos que inhiban su acción es un campo prometedor. El grupo de investigación del Dr. Chantan Khosla (Universidad de stanford, USA ) ha desarrollado varios compuestos derivados del dihidroisoxazol capaces de inhibir irreversiblemente la actividad de la TGt humana. Dichos compuestos son solubles en agua y poseen una elevada actividad inhibitoria. Sin embargo, todavía están pendientes los análisis sobre su estabilidad, inocuidad, biodisponibilidad y efectividad, tanto en modelos animales como en humanos.

4.Neutralización del INFy
El INFy es la citoquina dominante producida por las células T sensibles al gluten y es la principal responsable de la inflamación del epitelio intestinal en pacientes celíacos. Aunque en la actualidad ya existen varias casas comerciales que están desarrollando distintos anticuerpos que neutralicen el INFy (con el objetivo de frenar los efectos citotóxicos de estas proteínas),hasta el momento ninguna se ha centrado en su aplicabilidad en la Enfermedad Celíaca. En este sentido, el medicamento FONTOLIZUMAB (Protein Design Labs) ha demostrado tener actividad clínica y excelente tolerancia en enfermos con enfermedad de Crohn y artritis reumatoide. Por otra parte,Advanced Biotherapy ha patentado distintos anticuerpos anti INFy y está estudiando su empleo para el tratamiento de varias enfermedades de base autoinmune.

5. Neutralización de la IL-15
La IL-15 es el principal mediador de la respuesta inmune innata en la Enfermedad Celíaca; un péptido derivado de la alfa gliadina provoca,, mediante una ruta que implica a la IL-15, la expresión de moléculas MIC en la superficie de las células epiteliales del intestino delgado. Los linfocitos T, infiltrados a través del epitelio, reaccionan con MIC a través de sus receptores NKG2D, provocando una respuesta citotóxica.La neutralización de la IL-15 podría evitar la expresión de MIC y, por tanto, la respuesta citotóxica contra los entericitos. El AMG 714 se trata de un anticuerpo anti IL-15 producido por la casa comercial AMGEN. Se encuentra en fase clínica ii para la artritis reumatoide, con resultados muy positivos. También se prevé estudiar la acción de este anticuerpo frente a la enfermedad de Crohn.

6. Inhibición de la migración de los lifoncitos T
La integrina alfa 4beta 7 es una molécula adhesiva que se expresa en la superficie de los lifoncitos t y que les permite migrar hacia la lámina propia del intestino delgado. La casa comercial Millenium Pharmaceuticals ha creado un anticuerpo monoclonal humano, denominado MLNO2 capaz de unirse a la integrina alfa4beta7, evitando así la migración de los lifoncitos T hacia el intestino delgado. El medicamento se encuentra en fase clínica II para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y el síndrome de Colon Irritable (IBS)

7.Bloqueo de los receptores HLA-DQ2/8
Los receptores HLA-DQ2/8, localizados en la superficie de las APCs, son los encargados de presentar los péptidos desanidados a los lifoncitos T. El bloqueo del lugar de unión de estos receptores podría inhibir la activación de los lifoncitos T y, por lo tanto, evitar la posterior lesión del epitelio intestinal. El grupo de investigación del Dr. Chantan Khosla ha desarrollado distintos análogos de péptidos del gluten (cíclicos y diméricos) capaces de inhibir el reconocimiento del complejo HLA-DQ2/8 péptido por los receptores alfa betaTCR de los lifoncitos T.

COCLUSIONES
A pesar que en la actualidad el único tratamiento posible de la Enfermedad Celíaca sigue siendo la dieta “SIN-GLUTEN”,se siguen investigando nuevas aproximaciones terapéuticas. Aunque todas estas estrategias tienen una clara base científica, algunas de ellas son más prometedoras que otras. La digestión de péptidos tóxicos derivados de gliadinas mediante el tratamiento con enzimas proteolíticas parece ser la terapia más realista y, probablemente, en un plazo aproximado de 3 a 5 años podría estar disponible en el mercado.

FELICITAR A LAS FAMILIAS POR EL GRAN SACRIFICIO QUE REALIZÁIS DÍA A DÍA CON VUESTROS ENFERMOS CELÍACOS. DESEO QUE NO TARDANDO MUCHO TIEMPO, SEA TODO MÁS LLEVADERO.